预防PPROM:当前和未来的战略

作者:厍嵇

<p>由Mingione,Matthew J; Pressman,Eva K; Woods,James R摘要近年来,我们对导致早产胎膜早破的病理生理过程的认识有了很大的发展</p><p>证据表明PPROM可能存在遗传易感性,遗传和环境因素是其发育的重要辅助因子</p><p>为了识别PPROM风险最高的女性,已经提出了许多基于风险的协议</p><p>虽然我们在预测PPROM领域取得了进展,但基于当前基于风险的系统的治疗无法区分具体,有效的PPROM的预防性治疗遗传因素增加易感性或降低对疾病的抵抗力的概念刺激了PPROM领域的新工作已经鉴定了几种与PPROM风险增加相关的母体和胎儿基因多态性可能患有“易感”基因型的患者可能也有PPROM的临床危险因素导致协同作用PPROM风险的增加,即所谓的基因 - 环境相互作用这些基因 - 环境相互作用是我们预防PPROM努力的新目标的概念被探索关键词:PPROM,预防,多态性,遗传学,基因 - 环境互动对于执业临床医生来说,早产胎膜早破(PPROM)仍然是妊娠最令人沮丧和破坏性的并发症之一我们对导致PPROM的病理生理过程的理解近年来发展迅速,因此导致了提供产科和新生儿护理的进展尽管取得了这些进展,但PPROM的发病率并没有改变,PPROM仍然是围产期发病率和死亡率的主要原因需要成功的预防PPROM的策略最近的证据表明可能存在遗传因素对PPROM的敏感性以及遗传和环境因素是其中的重要辅助因子发展在这个以“基因组学”为基础的研究时代,我们有许多新的工具来破译导致PPROM的途径在这篇综述中我们讨论了当前预防PPROM的方式我们还考虑了基因 - 环境相互作用如何提供改善的机会这些预防性努力的效果通过定制治疗以适应患者的风险特征PPROM的发病机制在美国,早产胎膜早破使每年14万例妊娠复杂化[I]这个问题的范围并不难理解像许多产科疾病一样,PPROM的病因似乎是多因素的</p><p>已经确定了许多用于预测PPROM的临床危险因素(表I)[2-6]最近,亚临床宫内感染被认为是导致PPROM发病机制的主要病因[ 7]亚临床感染是组织中存在的病原体,这些组织中没有产生明显感染的临床证据亚临床感染被认为是从下生殖道上升的</p><p>起始事件可能是正常阴道菌群的变化或病原体从外源引入子宫颈导致发炎的阴道环境[8]病原体上升到蜕膜并进入胎膜,在那里它们产生一系列母体和胎儿炎症事件,最终导致膜减弱和破裂</p><p>表I PPROM的危险因素I型胶原的损伤,绒毛膜羊膜的主要支持元素,被认为是最后一步在导致膜破裂的序列中通常,胎膜中的胶原沉积和降解持续平衡,直到术语胶原蛋白被成纤维细胞沉积并被称为基质金属蛋白酶(MMPs)的酶家族降解</p><p>预期术语分娩和分娩时,膜对基质金属蛋白酶-9的上调作出反应[9] MMPs的活性通常由其活性的组织特异性抑制剂(TIMPs)控制在PPROM的情况下,MMP和TIMP活性之间平衡的破坏是导致胶原蛋白降解和最终膜破裂的最终事件临床风险因子通过上调炎症过程的不同途径产生PPROM感染导致活化的中性粒细胞和巨噬细胞的募集 这些细胞能够通过释放破坏细菌细胞壁的活性氧(ROS)来杀死细菌</p><p>释放的主要ROS,次氯酸,也能够直接损害胎膜,并作为MMPs上调的信号</p><p>吸烟和可卡因的使用产生ROS,通过脂质过氧化诱导组织损伤和炎症[1O]表现为阴道出血的子绒毛膜出血通过至少三种不同的途径刺激炎症和膜损伤首先,从裂解的红细胞释放的铁充当催化剂为了产生羟基,一种有效但短寿命的ROS,凝块中的凝血酶直接增强MMP-3的蜕膜细胞产生[11]</p><p>最后,血凝块中的血小板通过CD-40配体系统刺激化学引诱物的释放</p><p> ,将炎症细胞募集到出血部位[12]导致局部炎症介质如白细胞介素-1,6和8的增加和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)上调MMPs并抑制TIMPs这促使胶原蛋白重塑的平衡有利于降解和最终的膜破裂感兴趣的读者可以参考最近关于基质降解酶作用的两篇综述</p><p> PPROM中的现状[13,14]预测和预防PPROM的现状已经提出了许多基于风险的方案,试图找出那些PPROM风险最高的女性</p><p>此外,还有许多生物标志物,尤其是促炎性TH-I细胞因子与PPROM风险增加有关[14]有了这些预测工具,已经尝试过早期风险评估和治疗以预防PPROM和早产(PTB)关于PTB和PPROM之间的区别以及它们是否代表它们存在很多争论具有不同病理生理学的不同临床实体这一论点超出了本评价的范围</p><p>然而,尽管有许多试验解决了这一问题PTB的发明很少专注于预防PPROM特异性鉴于三分之一的PTB是PPROM的结果,预防PTB的可能性也阻止了PPROM被考虑[15]预防方法抗生素下生殖道感染和PPROM有详细记载虽然没有研究证实感染和PPROM之间的因果关系,但最近的一些综述支持治疗无症状细菌,淋病和衣原体,以降低PPROM的风险[16,17]细菌性阴道病的问题( BV)在PPROM的发病机制中发挥作用尚未确定[18]最近的荟萃分析证实了人们普遍认为筛查无症状BV没有效用但是,对有PPROM或早产史的患者进行症状性BV的治疗( PTB)表明它可以降低复发PPROM的风险[19]黄体酮孕酮正迅速成为预防的主流治疗方法PTB的离子没有专门针对孕酮在预防PPROM中的作用的试验预防性给予黄体酮的证据已存在数年[20,21]最近的两项试验再次引起了人们对黄体酮给药的兴趣为了预防PTB,Meis及其同事公布了他们的结果,463名女性以2:1的方式随机分配到17α-羟孕酮己酸酯或安慰剂</p><p>所有受试者都有先前的PTB病史他们证实PTB的比率降低了34,33,所有这些差异均具有统计学意义[22] da Fonseca等将142名“高风险”受试者随机分配至每日黄体酮阴道栓剂或安慰剂,PTB率低于37,34和32周</p><p>治疗组34周以上为28%,而安慰剂组为186%,差异有统计学意义[23]尽管其发生机制为terone预防PTB未知,有证据表明临床医生开具黄体酮治疗预防PTB,并且在较小程度上PPROM可用于先前PTB环扎术的患者没有特别针对宫颈环扎术预防PPROM的作用的试验然而,环扎术常用于有PTB病史的女性 四项随机试验的研究者已经解决了是否可以在有历史危险因素的患者中使用环扎术预防PTB [24-27]每例都未能证明PTB在不到37周内减少</p><p>最近几位研究人员评估了宫颈环扎术预防的有效性PTB在缩短宫颈长度的情况下在第二次检查时检测到Rust和同事将113名宫颈长度小于25厘米的女性随机分配到麦当劳环扎和卧床休息或单独卧床休息[28] To和同事随机分配了253名颈椎妇女长度小于15厘米到Shirodkar环扎或不治疗[29]这两项大型试验都未能证明宫颈环扎对缩短宫颈长度有任何益处Althuisius及其同事招募宫颈长度小于25厘米的女性无论是PTB的病史还是PTB的历史危险因素,他们都表明PTB的显着降低幅度小于34周和复合新生儿发病率降低在随机预防而非治疗性环扎术的一部分患者中没有明显的益处[30]当这些研究被集体考虑时,似乎临床病史或危险因素以及超声检查宫颈环扎必须有缩短的子宫颈,以防止PTB有任何潜在的益处这是否可以推断为预防PPROM仍然没有答案事实上,有证据表明环扎可能是PPROM Odibo的危险因素,同事们已经公布了数据表明当前妊娠中的环扎术是随后PPROM的危险因素[5]这些发现进一步降低了环扎术预防PPROM的益处 - 风险比因此,对于PTB多个预测因子的患者,应保留宫颈环扎术</p><p>并且可能在特异性预防PPROM膳食抗氧化疗法T中几乎没有作用绒毛膜细胞外基质中的主要支持结构是I型胶原蛋白维生素C对于胶原蛋白的形成至关重要,维生素C缺乏与PPROM有关[6,31]低抗坏血酸组织浓度也与风险增加有关PPROM [32]有两项维生素C给药的随机试验用于预防PPROM或PTB,结论不同Steyn及其同事将先前妊娠早产史的受试者随机分为维生素C或安慰剂他们发现率明显增加治疗组中PTB的表达与短期新生儿结局无差异[33] Casanueva及其同事将未选择的受试者随机分配到维生素C或安慰剂组,发现治疗组PPROM发生率显着降低,PTB发生率降低[虽然低水平的维生素C与PPROM和PTB有关,但目前的数据并不支持常规补充维生素C可以预防这些不良后果不幸的是,基于目前基于风险的系统的治疗无法区分PPROM的特定,有效的预防性治疗实际上,母胎医学单位网络已经认识到这样,因此不推荐任何广泛的基础用于预测PPROM的筛选程序[2]预测和预防PPROM的新策略 - 遗传多态性的作用遗传因素增加易感性或降低对疾病的抵抗力的概念刺激了PPROM领域的新工作这项工作可能为我们提供新的预防途径个体可能具有特定的基因型,当暴露于环境因素时,它们可能会使疾病风险更高,而单独使用基因型或暴露时可预测这种基因型当“易感”基因型和环境暴露的组合协同增加时疾病的风险,基因 - 环境的相互作用据称存在[35]关于PPROM,这些“易感”基因型通常代表已知参与免疫调节或胶原代谢的基因的多态性</p><p>几种母体和胎儿基因多态性与PPROM有关(表II)[36-42]详细介绍了TNF-α基因多态性和症状性细菌性阴道病的实例细菌阴道病在多达20%的孕妇中被诊断出来 虽然它与PPROM有关,但这种普遍状况不太可能代表每个患者的病理状态,特别是考虑到PPROM的发病率相对较低Macones及其同事最近的研究工作为BV是一个重要的理论提供了力量</p><p>在正确的条件下PPROM的危险因素他们已经确定了一个有症状BV的女性亚组可能具有较高的感染相关PPROM风险[36]在病例对照研究中,PPROM患者的DNA被分析为-308 TNF-α基因多态性这种多态性导致TNF-α过量产生导致过度的促炎反应这种多态性的母体携带者由于PPROM而显着增加PTB的风险,或27(17-45)当这种风险分层时对于存在或不存在有症状的BV,具有'易感'基因型和BV的患者PTB风险增加,OR 61(19-210),与那些相比ut BV,OR 17(10-31)此外,他们的多变量分析证实BV-TNFa-308相互作用是其群体中PPROM的唯一重要危险因素,表明存在基因环境相互作用</p><p>这些结果可以解释为什么过去的研究各种人群未能始终如一地将BV与PPROM联系起来[43]它也为BV的抗生素治疗失败提供了合理的解释,以防止PPROM在这些混合人群中发现与之相关的表II基因多态性与增加相关PPROM的风险其他非免疫系统基因的多态性也可能与PPROM有关异常胶原蛋白是PPROM的危险因素,如Ehlers-Danlos综合征患者所观察到的如上所述,维生素C的有效性对于正常胶原蛋白的形成至关重要在以前的试验中,它已经作为PPROM的预防性治疗进行了测试令人遗憾的是,类似于治疗BV,维生素C治疗预防P PROM或PTB产生了不同的结果[33,34]最近,Erichsen等报道了在钠依赖性维生素C转运蛋白基因中携带多态性的患者PTB风险增加[44]多态性的纯合子有27倍PTB的风险增加作者得出结论,这种多态性可能解释了之前与PPROM和PTB的饮食关联如果两个研究人群中多态性基因的等位基因频率存在差异,那么这可以解释结果的差异补充患者维生素C转运蛋白功能失调或减少可能有助于驱使抗坏血酸进入细胞不幸的是,没有测试基因 - 环境相互作用来确定这种多态性是否可能与营养不良或氧化应激的临床风险相互作用黄体酮的作用预防PPROM也可能受遗传因素的影响虽然没有研究检测孕激素e受体基因多态性及其与PPROM的可能联系,有支持这一前提的数据术语和早产都与黄体酮受体表达下降有关[45,46]也有数据证明黄体酮受体表达下降与胎膜纤维胶原蛋白的减少[47]无论是在生理或病理条件下,膜纤维胶原蛋白的减少都会导致膜的减弱如果多态性孕酮受体基因导致孕酮受体的表达下降或有缺陷的孕酮受体的表达,然后可以预期“弱膜”表型所讨论的基因主要参与免疫调节因此,为了使多态性在临床上变得明显,必须有诱发的免疫反应尽管这些基因多态性与PPROM的发病机制有关</p><p>具体情况,这是unl仅仅拥有这些基因型足以导致PPROM表型的表达更可能是环境暴露(例如,感染)导致基因型特异性,夸大的促炎反应,增加PPROM的可能性</p><p>理论,基因型,暴露(临床风险因素)或两者都可用于识别PPROM风险增加的患者 目前在大多数中心都已确定PPROM的临床危险因素或预测因素</p><p>预测PPROM的基因型分析尚未作为临床有用的工具商业化获得.Hao及其同事最近报道使用高通量基因分型技术分析与之相关的候选基因</p><p>早产[48]使用这种方法,他们能够快速,经济地鉴定可能参与PPROM发病机制的基因多态性随着这类研究的继续发表,将发现更多与PPROM相关的基因多态性未来的基因 - 环境或基因营养素调查可能揭示不同的群体(例如,非裔美国人)具有特定的多态性或基因连锁不平衡模式的差异,这解释了为什么它们处于PPROM的最高风险结论早产胎膜早破可能很快被认为是受环境影响的基因组疾病影响和营养因素PPROM表型可能是环境和遗传因素相互作用的结果,这两种因素都可能在高风险患者中被识别出来如果将对PPROM敏感的基因型的功能分析纳入1PPROM基因芯片并与临床相结合风险因素,然后可以确定PPROM风险最高的患者PPROM随后可以根据特定患者的基因型,临床风险因素和已知的基因 - 环境相互作用进行个体化治疗预防参考文献1 Lee RM,Major CA Controversial和早产胎膜早破的特殊情况Clin Perinatol 2001; 28:877-884 2 Mercer BM,Goldenberg RL,Meis PJ,Moawad AH,Shellhaas C,Das A,Menard MK,Caritis SN,Thurnau GR,Dombrowski MP,等早产预测研究:通过临床发现和辅助检测预测早产胎膜早破Am J Obstet Gyneco l 2000; 183:738-745 3 Harger JH,Hsing AW,Tuomala RE,Gibbs RS,Mead PB,Eschenbach DA,Knox GE,Polk BF早产胎膜早破的危险因素:多中心病例对照研究Am J Obstet Gynecol 1990 ; 163:130-137 4 Ekwo EE,Gosselink CA,Woolson R,Moawad A羊膜过早破裂的风险Int J Epidemiol 1993; 22:495-503 5 Odibo AO,Talucci M,Berghella V预测早产胎膜早破经阴道超声特征和危险因素在高危人群中超声Obstet Gynecol 2002; 20:245-251 6 Siega-Riz AM,Promislow JH,Savitz DA,Thorp JM,McDonald T维生素C摄入量和早产风险Am J Obstet Gynecol 2003; 189:519-525 7 Romero R,Chaiworapongsa T,Espinoza J,Gomez R,Yoon BH,Edwin S,Mazor M,Maymon E,Berry S胎儿血浆MMP-9浓度在早产早产中升高膜Am J Obstet Gynecol 2002; 187:1125-1130 8 Simhan HN,Caritis SN,Krohn MA,Hillier SL阴道炎症性环境和早期早产胎膜早破的风险Am J Obstet Gynecol 2005; 192:213-218 9 Fortunate SJ,Menon R,Lombardi SJ NMP / TIMP PROM期间羊水失衡:间接支持内膜通路破膜J Perinat Med 1999; 27:362-368 10 Rahman I,MacNee W Role吸入诱导的肺部疾病中氧化剂/抗氧化剂的研究Free Radie Biol Med 1996; 21:669-681 11 Mackenzie AP,Schatz F,Krikun G,Funai EF,Kadner S,Lockwood CJ胎儿早破胎膜破裂的机制:凝血酶增强的蜕膜基质金属蛋白酶-3(stromolysin-1)表达Am J Obstet Gynecol 2004; 191:1996-2001 12 Phipps RP Atherosclerosis:炎症和CD40-CD40配体系统的新兴作用Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97:6930-6932 13 Menon R,Fortunate SJ基质降解酶的作用和膜破裂细胞凋亡J Soc Gynecol Investig 2004; 11:427-437 14 Menon R,Fortunate SJ胎膜炎性细胞因子:早产胎膜早破与早产途径之间的转换机制J Perinat Med 2004; 32:391-399 15 Tucker JM,Goldenberg RL,Davis RO, Copper RL,Winkler CL,Hauth JC在贫困人群中早产的病因:预防是否合乎逻辑</p><p> Obstet Gynecol 1991; 77:343-347 16 Locksmith G,Duff P感染,抗生素和早产Semin Perinatol 2001; 25:295-309 17 Thinkhamrop J,Hofineyr GJ,Adetoro O,Lumbiganon P妊娠期预防性抗生素给药以预防感染性发病率和死亡率Cochrane Database Syst Rev 2002;(4)18 Nelson DB,Macones G细菌性阴道病和妊娠:当前发现和未来方向Epidemiol Rev 2002 ; 24:102-108 19 McDonald H,Brocklehurst P,Parsons J用于治疗妊娠期细菌性阴道病的抗生素Cochrane Database Syst Rev 2005;(1)20 Johnson JW,Austin KL,Jones GS,Davis GH,King TM 17alpha-hydroxyprogesterone的疗效预防早产的研究N Engl J Med 1975; 293:675-680 21 Johnson JW,Lee PA,Zachary AS,Calhoun S,Migeon CJ高危早产儿 - 孕激素治疗和类固醇研究Obstet Gynecol 1979; 54:412 -418 22 Meis PJ,Klebanoff M,Thorn E,Dombrowski MP,Sibai B,Moawad AH,Spong CY,Hauth JC,Miodovnik M,Varner MW,等人预防复发性早产由17α-羟基孕酮己酸N Engl J Med 2003; 348:2379-2385 23 da Fonseca EB,Bittar RE,Carvalho MHB,Zugaib M阴道栓剂预防性给予黄体酮,以降低风险增加的女性自发性早产的发生率:随机安慰剂对照双盲研究Am J Obstet Gynecol 2003; 188:419424 24 MRC / RCOG宫颈环扎术工作组医学研究委员会/皇家妇产科学院的最终报告Mulncentre宫颈环扎术的随机试验Br J Obstet Gynaecol 1993; 100:516523 25 Lazar P,Gueguen S,Dreyfus J ,Renaud R,Pontonnier G,Papiemik E多中心宫颈环扎术对中度风险中度宫颈环扎术的研究Br J Obstet Gynaecol 1984; 91:731-735 26 Rush RW,Isaacs S,McPherson K,Jones L,Chalmers I,授予AA自发性早产高危女性宫颈环扎术随机对照试验Br J Obstet Gynaecol 1984; 91:724-730 27 Dor J,Shalev J,Mashiach S,Blankstein J,Serr DM双胎妊娠选择性宫颈缝合术在诱导排卵后的孕早期诊断为超声波Gynecol Obstet Invest 1982; 13:55-60 28 Rust OA,Adas RO,Reed J,van Gaalen J,Balducci J重新审视在妊娠中期经阴道超声检测到的子宫颈短:为什么环扎治疗可能无法帮助Am J Obstet Gynecol 2001; 185:1098- 1105 29致MS,Alfirevic Z,Heath VC,Cicero S,Cacho AM,Williamson PR,Nicolaides KH Fetal Medicine Foundation第二个三个月筛查组宫颈环扎术用于预防宫颈短小妇女的早产:随机对照试验Lancet 2004; 363: 1849-1853 30 Althuisius SM,Dekker GA,Hummel P,Bekedam DJ,van Geijn HP宫颈功能不全预防随机环扎试验(CIPRACT)的最终结果:卧床休息与卧床休息的治疗性环扎Am J Obstet Gynecol 2001; 185: 1106-1112 31 Casanueva E,Vadillo-Ortega F,Pfeffer F,Tejero E维生素C和过早破裂的绒毛膜羊膜Nutr Res 1998; 18:241-245 32 Stuart EL,Evans GS,Lin YS,Powers HJ减少胶原蛋白和抗坏血酸酸浓度和增加的亲女性患前胎膜破裂的易溶性易感性Biol Reprod 2005; 72:230-235 33 Steyn PS,Odendaal HJ,Schoeman J,Slander C,Fanie N,Grove DA随机,双盲安慰剂对照试验补充抗坏血酸预防早产J Obstet Gynecol 2003; 23:150-155 34 Casanueva E,Carmina R,Maricruz T,Morales RM,Pfeffer F,Vilchis P维生素C补充剂,以防止绒毛膜羊膜过早破裂:一项随机试验Am J Clin Nutr 2005; 81:859-863 35 Clayton D,McKeigue PM研究复杂疾病中基因和环境因素的流行病学方法Lancet 2001; 358:1356-1360 36 Macones GA,Parry S,Elkousy M,Clothier B,Ural SH, Strauss JF在TNF和细菌性阴道病的启动子区域的多态性:自发性早产病因中基因环境相互作用的初步证据Am J Obstet Gynecol 2004; 190:1504-1508 37 Carey JC,Klebanoff MA我们学到了什么关于迷走神经最近的感染和早产</p><p> Semin Perinatol 2003; 27:212-216 38 Erichsen HC,Engel SA,Eck PK,Welch R,Yeager M,Levine M,Siega-Riz AM,Olshan AF,Chanock SJ钠依赖性维生素C转运蛋白的遗传变异,SLC23A1和SLC23A2和早产风险Am J Epidemiol 2006; 163:245-254 39何,黄,,左,,雷志敏,Spinnato JA 子宫内雌二醇和孕酮受体在早产和足月妊娠中的变化Obstet Gynecol 1995; 86:936-940 40 Henderson D,Wilson T在人工发作后减少黄体酮受体与其核应答元件的结合Am J Obstet Gynecol 2001; 185:579- 585 41 Shynlova O,Mitchell JA,Tsampalieros A,Langille BL,Lye SJ孕酮和妊娠差异调节妊娠大鼠子宫肌层中细胞外基质成分的表达Biol Reprod 2004; 70:986-992 42 Hao K,Wang X,Niu T, Xu X,Li A,Chang W,Wang L,Li G,Laird N,Xu XA早产的候选基因关联研究:高通量基因分型技术的应用和先进的统计方法Hum MoI Genet 2004; 13:683-691 43 Ferrand PE,Parry S,Sammel M,Macones GA,Kuivaniemi H,Romero R,Strauss JF基质金属蛋白酶-9启动子的多态性与非洲裔美国人早产胎膜早破的风险增加有关Hum Reprod 2002; 8:494-501 44 Kalish RB,Nguyen DP,Santosh V,Gupta M,Perni SC,Witkin SS Fas基因启动子中-670位单核苷酸A> G多态性:与早产儿早产儿早破的关系多胎妊娠中的胎膜Am J Obstet Gynecol 2005; 192:208212 45 Kalish RB,Vardhana S,Gupta M,Perni SC,Chasen ST,Witkin SS位于-308的肿瘤坏死因子-α基因的多态性和位于多胎儿的位点+1267的可诱导的70-kd热休克蛋白基因胎儿早产和早产胎膜早破Am J Obstet Gynecol 2004; 191:1368-1374 46 Kalish RB,Vardhana S,Gupta M,Chasen ST,Perni SC,Witkin SS白细胞介素-1受体拮抗剂基因多态性和多胎妊娠结局Am J Obstet Gynecol 2003; 189:911-914 47 Wang H,Parry S,Macones G,Sammel MD,Ferrand PE,Kuivaniemi H,Tromp G,Halder I,Shriver MD,Romero R,et al功能重要的SNP MMP8启动子单倍型和早产胎膜早破(PPROM)Hum MoI Genet 2004; 13:2659-2669 48 Fujimoto T,Parry S,Urbanek M,Sammel M,Macones G,Kuivaniemi H,Romero R,Strauss JF基质金属蛋白酶中的单核苷酸多态性 - 1(MMP-1)启动子影响羊膜细胞MMP-1表达和预处理的风险胎膜过早破裂J Biol Chem 2002; 2 \ 77:6296-6302 MATTHEW J MINGIONE,EVA K PRESSMAN5&JAMES R WOODS,罗彻斯特大学罗切斯特大学妇产科医学系胎儿医学科美国约克(2006年8月2日收到; 2006年10月18日修订; 2006年8月15日通讯)通讯:Matthew J Mingione,医学博士,罗切斯特大学妇产科医学系妇产科助理教授,美国纽约州罗彻斯特市,邮政编码668,Elmwood Ave,601号邮编:14642电话:+1 585 273 3242传真:+1 585 256 1416电子邮件:....